Исследования гипноза
Роль стресса, депрессии и тревоги
в аутоиммунных заболеваниях
Стресс, впервые описанный Селье в 1936 году, определяется как реальная (физическая) или предполагаемая (психологическая) угроза гомеостазу, на которую организм должен реагировать адаптивной реакцией.
Продолжительность и частота воздействия стресса играют ключевую роль в их последствиях для индивидуальной патофизиологии. Действительно, воздействие острого и хронического стресса может происходить в раннем возрасте у еще созревающего организма или во взрослом возрасте у зрелого организма. Травматические переживания могут привести к так называемому посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР), состоянию, при котором пациент страдает от беспокойства, депрессии и воспоминаний спустя долгое время после травматического переживания. Постоянный стресс или неадекватная реакция могут привести к вредным дезадаптивным реакциям в зависимости от вида стресса, который будет обсуждаться ниже. В этом обзоре психологический стресс используется как общий термин, охватывающий несколько психологических аспектов (например, тревогу, депрессию и т. д.).
Стрессовая реакция управляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) осью и симпатической нервной системой (СНС). Нейроэндокринные и автономные реакции опосредованы такими гормонами, как адреналин, норадреналин, кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), адренокортикотропный гормон (АКТГ), глюкокортикоиды (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов) . В прошлом особое внимание уделялось глюкокортикоидам в реакции на стресс и иммунной регуляции. Эндогенные глюкокортикоиды, часть реакции эндокринного стресса, играют повсеместную роль в развитии, метаболизме и воспалении. В целом было описано, что глюкокортикоиды ослабляют иммунный ответ на протяжении всего воспалительного процесса: они ослабляют сигнальные пути многих рецепторов распознавания образов, уменьшают трансмиграцию лейкоцитов за счет уменьшения молекул адгезии, снижают выработку хемоаттрактантов, программируют макрофаги на противовоспалительный подтип M2c (высокая экспрессия рецепторов-мусорщиков и секреция противовоспалительных цитокинов) и снижают Т-клеточный ответ , преимущественно Th1 и Th17 путем продвижения Th2 и Treg. Из-за их иммунодепрессивного действия глюкокортикоиды использовались для лечения различных иммунных расстройств, таких как БА.
В литературе за последние 60 лет основное внимание уделялось иммунодепрессивным свойствам глюкокортикоидов, но глюкокортикоиды также могут усиливать воспаление и иммунитет. Мы не будем вдаваться в подробности различных эффектов глюкокортикоидов на иммунный ответ, но часть объяснения может заключаться в разнообразии глюкокортикоидных рецепторов в разных тканях, наличии или отсутствии 11βHSD, фермента, инактивирующего кортизол, времени воздействие глюкокортикоидов (до или после повреждения/воспаления ткани) и доза. Все эти факторы могут объяснить, что стрессовые события, индуцирующие высвобождение глюкокортикоидов, могут играть роль в возникновении атопического дерматита, который можно лечить экзогенными глюкокортикоидами. Например, у людей жестокое обращение в детстве связано с измененным метилированием гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1 у взрослых в головном мозге и лейкоцитах.
Роль стресса в аутоиммунных заболеваниях (АИЗ)
Возникновение не менее 50% аутоиммунных заболеваний связано с неизвестными триггерными факторами. Многие ретроспективные исследования показали, что большинство пациентов, страдающих АИЗ, сообщают о необычном эмоциональном стрессе до начала заболевания. Очевидно, что это порочный круг, поскольку АИЗ вызывает у пациентов стресс. В этом обзоре основное внимание будет уделено трем наиболее изученным АИЗ, которые предоставят достаточные доказательства в поддержку гипотезы о роли вызванного стрессом дефекта кишечного барьера в развитии АИЗ, то есть СД1, СКВ и РС. T1D характеризуется нарушением выработки инсулина поджелудочной железой вследствие аутоиммунного ответа против β-клеток поджелудочной железы хозяина. СКВ — это АИЗ, характеризующаяся тяжелым и стойким воспалением, которое приводит к повреждению тканей во многих органах. РС — это хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему и характеризующееся дефектом гематоэнцефалического барьера и демиелинизацией нейронов центральной нервной системы из-за инфильтрации аутореактивными Т-клетками. Наиболее широко используемой доклинической моделью РС является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ).
Потенциальная связь между стрессовыми событиями и СД1 была подчеркнута уже давно, когда Томас Уиллис в 17 веке связал начало СД1 с продолжительной скорбью. Стресс в раннем возрасте представляет особый риск развития СД1. Это согласуется с литературными данными, подчеркивающими неонатальное созревание поджелудочной железы как критическое и уязвимое для стрессоров. Было описано, что стресс у взрослых увеличивает заболеваемость СКВ и может усугублять симптомы СКВ:
- физическая боль,
- нарушения сна
- безработица.
Около 70% пациентов с рассеянным склерозом сообщали о необычном количестве стресса до начала заболевания.
Эти эпидемиологические исследования показывают, что стресс может быть связан как с запуском, так и с обострением болезни Альцгеймера. Неизвестно, зависит ли это от вида стресса или АИЗ, и было бы интересно провести как ретроспективные эпидемиологические, так и доклинические исследования, чтобы лучше документировать роль стресса в развитии АИЗ. Тем не менее, некоторые интервенционные исследования показывают, что управление стрессом может принести пользу пациентам с АИЗ. Метаанализ 21 исследования показал, что в 10 исследованиях детей и подростков с поддерживающей или консультационной психотерапией снижали уровень гликозилированного гемоглобина и, таким образом, улучшали контроль над диабетом. Интересно, что в 11 исследованиях с участием взрослых не наблюдалось положительного влияния управления стрессом на СД1.
Стресс связан с гиперпроницаемостью кишечника
В доклинических моделях и эпидемиологических исследованиях стресс был связан с увеличением проницаемости кишечника.
Было также показано, что у человека острый психологический стресс, такой как публичные выступления, вызывает гиперпроницаемость кишечника. Гиперпроницаемость кишечника также была описана у пациентов с СРК.
Стресс усугубляет кишечное и системное воспаление
У человека стресс усугубляет симптомы ВЗК, включая повышенное высвобождение провоспалительных эффекторов. При СРК было описано состояние повышенной активации иммунных клеток, хотя это наблюдение обсуждается.
Психологический стресс влияет не только на кишечную иммунную систему, но также имеются доказательства модифицированного системного иммунного ответа активации воспалительных иммунных клеток в желудочно-кишечном тракте.
Стресс связан с усилением провоспалительной реакции, как описано у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством . Метаанализ нескольких исследований показал, что секреция IL-6, TNFα и IL-1β увеличивается в ответ на острый стресс у человека. Виктимизация в детстве связана с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) у молодых людей.
Молекулы, связанные со стрессом, включая глюкокортикоиды, проявляют суточный характер, при котором они имеют тенденцию быть максимальными в неактивный период дня. Потеря сна также может повысить уровень глюкокортикоидов кортизола. Таким образом, эффекты стресса, сна и усталости переплетаются. Хронический стресс, например, при хронических заболеваниях, может снижать чувствительность к глюкокортикоидам, способствуя передаче сигналов воспаления. Частично это может происходить из-за подавления чувствительности к сигналам кортизола, функциональной гетерогенности моноцитов или снижения способности моноцитов передавать сигналы кортизола — все это может способствовать усилению воспалительных цитокинов.
В совокупности стресс может способствовать модулированию медиаторов воспаления в головном мозге, что может привести к обострению молекул, вызывающих усталость.
Это подчеркивает важность управления стрессом и пользы психотерапии для обучения навыкам саморегуляции.
Сокращения:
- СРК - синдром раздраженного кишечника
- ВЗК - воспалительные заболевания кишечника
- АИЗ - аутоиммунные заболевания
- СД1 - сахарный диабет 1-го типа
- СКВ - системная красная волчанка
- РС - рассеянный склероз
Ilchmann-Diounou H, Menard S. Psychological Stress, Intestinal Barrier Dysfunctions, and Autoimmune Disorders: An Overview. Front Immunol. 2020 Aug 25;11:1823. doi: 10.3389/fimmu.2020.01823. PMID: 32983091; PMCID: PMC7477358